科學(xué)家發(fā)現(xiàn)改善白血病耐藥問題的突破點！

最近，在一項刊登在國際科學(xué)雜志Nature Communications的研究成果中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了在急性髓性白血病中兩個蛋白之間的連接如何使腫瘤細(xì)胞對化療產(chǎn)生抵抗，并表示對這一連接進(jìn)行干擾能使癌細(xì)胞更容易受到化療的攻擊。這項由圣猶大兒童研究醫(yī)院藥物科學(xué)系John Schuetz博士領(lǐng)導(dǎo)的研究，將有助于開發(fā)為急性髓性白血病，結(jié)腸癌、乳腺癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤患者增強(qiáng)化療療效的藥物。

John Schuetz博士（左）和**作者Aaron Pitre博士篩選了數(shù)千種化合物來鑒定那些可能干擾ABCC4-MPP1連接的物質(zhì)。這種干擾使細(xì)胞對AML治療中使用的藥物更加敏感。（來源：St. Jude Children's Research Hospital）

急性髓性白血病新療法的開發(fā)至關(guān)重要，因為這類白血病在成年人和兒童中的5年總體生存率僅為27%。之前有其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在急性髓性白血病侵襲性病例中，一個叫ABCC4的蛋白含量大幅增加?；谶@一研究，Schuetz和他的同事試圖尋找其它可能與ABCC4相互作用并使其發(fā)揮作用的蛋白。他們對數(shù)百個備選蛋白進(jìn)行搜索之后發(fā)現(xiàn)，一個叫MPP1的蛋白也在急性髓性白血病中大量增加了。

研究者們表示，這兩個蛋白相互連接，并且這一連接使細(xì)胞呈現(xiàn)出高度增殖的白血病細(xì)胞的特征。在實驗中研究者們從遺傳學(xué)上改造血液祖細(xì)胞，使其擁有高水平的MPP1和ABCC4.研究者將這些細(xì)胞放在培養(yǎng)基上生長，然后轉(zhuǎn)移或再接種到新的培養(yǎng)基上，來觀察細(xì)胞是否能夠繼續(xù)生長。這樣的自我更新便是白血病細(xì)胞的特征。研究者們發(fā)現(xiàn)，只有細(xì)胞同時具有高水平的ABCC4 和 MPP1時才能連續(xù)生長。

"很顯然，如果你把正常的祖細(xì)胞再接種，你只能成功一次或兩次，" Schuetz說。"但是，令我們非常驚訝的是，過表達(dá)MPP1--類似于在白血病中所見的那樣--會使祖細(xì)胞自我更新，可以一次又一次地再接種，不斷形成新的集落。"

這項實驗也揭示，這兩個蛋白是在細(xì)胞膜上發(fā)揮作用的，它們在那里能使癌細(xì)胞避開化療藥物。

"當(dāng)我們破壞它們的互作時，ABCC4便脫離了細(xì)胞膜，且細(xì)胞變得對白血病藥物更加敏感，而這些藥物原本會被ABCC4趕出細(xì)胞。" Schuetz說。

通過對幾千個化合物的檢索，研究者們鑒定出了那些可以破壞ABCC4-MPP1連接的分子。一個叫抗霉素A的分子在急性髓性白血病細(xì)胞系和患者的細(xì)胞中都完全逆轉(zhuǎn)了抗藥性。抗霉素A毒性太強(qiáng)，在化療中無法使用，但對該物質(zhì)的鑒定應(yīng)該幫助科學(xué)家尋找其他毒性較低的藥物來干擾ABCC4-MPP1互作。

該發(fā)現(xiàn)也可以使臨床醫(yī)生鑒定出具有高水平ABCC4和 MPP1的患者。干擾ABCC4-MPP1互作的藥物能放大化療的療效，從而使或?qū)⑹惯@些患者受益，Schuetz說。同樣，他表示在其它癌癥包括乳腺癌、結(jié)腸癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中也表現(xiàn)出高水平的ABCC4和MPP1.這些癌癥的化療療效也將被干擾ABCC4-MPP1互作的藥物增強(qiáng)。

原始出處：

Aaron Pitre et al. An unexpected protein interaction promotes drug resistance in leukemia, Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/s41467-017-01678-y