新研究發(fā)現(xiàn)出生后心臟細(xì)胞能量轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵RNA酶

在最近發(fā)表在《自然心血管研究》上的一項(xiàng)研究中，研究人員研究了核糖核酸（RNA）修飾酶Mettl1對出生后心臟細(xì)胞能量代謝和成熟的影響。

心臟細(xì)胞在出生后不久就會發(fā)生重大變化，從以葡萄糖為基礎(chǔ)的能量代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾囍舅嵫趸@是一個(gè)對其成熟至關(guān)重要的過程。結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變和氧化能力增強(qiáng)伴隨著這種轉(zhuǎn)變。盡管轉(zhuǎn)錄因子和microrna在這一過程中的作用已被廣泛研究，但最近的證據(jù)表明，RNA修飾也可能調(diào)節(jié)心臟發(fā)育過程中的基因表達(dá)。

生酮作用是產(chǎn)生酮體如β-羥基丁酸酯的過程，在新生兒心臟中達(dá)到頂峰，從而表明其在細(xì)胞成熟中的潛在重要性。此外，損害這一發(fā)育過程的基因突變可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟疾病。

盡管有這些觀察結(jié)果，酮生成和心臟細(xì)胞成熟之間的共同機(jī)制仍不清楚。此外，rna修飾酶在這些代謝和結(jié)構(gòu)變化中的具體作用尚未得到充分探討。

本研究探討了Mettl1（一種負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移RNA甲基化的酶）在出生后心肌細(xì)胞成熟中的作用。

為此，使用攜帶心肌細(xì)胞特異性Mettl1缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠來研究其對心臟細(xì)胞發(fā)育的影響。體內(nèi)評估技術(shù)包括超聲心動圖來評估心臟功能，以及組織學(xué)檢查來分析結(jié)構(gòu)變化，如肌節(jié)組織和線粒體形態(tài)。

我們還對Mettl1表達(dá)降低的新生大鼠心室肌細(xì)胞進(jìn)行了幾項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)。在這些實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞暴露于脂肪酸中以模擬成熟所需的條件。記錄肌瘤組織、鈣信號和能量代謝相關(guān)基因表達(dá)的任何變化。

先進(jìn)的分子技術(shù)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、核糖體譜和代謝組學(xué)，被用來鑒定基因表達(dá)和代謝途徑的變化。我們在心臟組織和細(xì)胞中對酮生成產(chǎn)物β-羥基丁酸進(jìn)行了定量分析，以闡明Mettl1在酮生成中的作用。

液相色譜-質(zhì)譜法還用于評估脂質(zhì)代謝和翻譯后蛋白修飾。干預(yù)措施包括補(bǔ)充β-羥基丁酸鹽和過表達(dá)Hmgcs2來挽救觀察到的缺陷。這些方法提供了mettl1介導(dǎo)的修飾如何影響翻譯效率和下游代謝過程的見解。

Mettl1通過調(diào)節(jié)酮生成在心臟細(xì)胞成熟中起關(guān)鍵作用。更具體地說，研究人員觀察到Mettl1活性的喪失導(dǎo)致Hmgcs2的表達(dá)減少，Hmgcs2對酮的產(chǎn)生至關(guān)重要，從而導(dǎo)致新生小鼠心臟中β-羥基丁酸水平下降。這種缺陷損害了從葡萄糖到脂肪酸代謝的轉(zhuǎn)變，這是成熟心肌細(xì)胞的一個(gè)明顯特征。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，Mettl1的缺失破壞了脂肪酸氧化和氧化磷酸化所需基因的翻譯，同時(shí)上調(diào)了糖酵解相關(guān)途徑。此外，代謝組學(xué)分析證實(shí)了糖酵解中間體的積累和脂肪酸氧化中間體的減少。此外，觀察到脂滴積累和甘油三酯和膽固醇水平的改變，從而表明代謝失衡。

體外實(shí)驗(yàn)表明，缺乏mettl1的心臟細(xì)胞表現(xiàn)為肌節(jié)縮短，線粒體大小減小，鈣信號傳導(dǎo)受損，這些都是未成熟心肌細(xì)胞的特征。然而，補(bǔ)充β-羥基丁酸或過表達(dá)Hmgcs2可改善這些缺陷，從而恢復(fù)肌節(jié)結(jié)構(gòu)、線粒體功能和三磷酸腺苷（ATP）水平。這些干預(yù)措施也增強(qiáng)了脂肪酸代謝，如增加氧氣消耗和減少脂質(zhì)積累所證明的那樣。

翻譯后修飾，如賴氨酸β-羥基丁基化，被確定為生酮支持代謝酶活性的機(jī)制。在缺乏mettl1的細(xì)胞中，與三羧酸循環(huán)和脂肪酸氧化相關(guān)的酶的修飾減少。

轉(zhuǎn)移RNA甲基化酶Mettl1的活性通過驅(qū)動生酮和代謝重編程來控制心臟細(xì)胞成熟。研究結(jié)果還表明，Mettl1通過調(diào)節(jié)酮生和Hmgcs2的翻譯對新生兒心臟細(xì)胞成熟至關(guān)重要，從而促進(jìn)糖酵解向脂肪酸氧化的代謝轉(zhuǎn)變，以確保適當(dāng)?shù)哪芰慨a(chǎn)生和細(xì)胞發(fā)育。

這些觀察結(jié)果證實(shí)了RNA修飾在心臟功能中的重要性。因此，靶向Mettl1或生酮可能為治療代謝性和發(fā)育性心臟疾病提供新的策略。

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