新研究發(fā)現(xiàn)黏著斑調(diào)控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)時(shí)空激活的新機(jī)制

PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)通路在細(xì)胞的生長、增殖、代謝和遷移等過程中起著重要的調(diào)控作用，該信號(hào)通路是癌癥中突變頻率最高的信號(hào)通路之一。然而，作為最重要以及研究最多的信號(hào)通路之一，PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中時(shí)空激活的亞細(xì)胞定位和調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

2024年11月1日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所何康敏研究組與中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所的方曉紅研究組合作在Molecular Cell雜志在線發(fā)表了題為“Spatial organization of PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT signaling by focal adhesions”的研究論文。該研究使用活細(xì)胞單分子熒光成像，結(jié)合脂質(zhì)分子探針設(shè)計(jì)、基因編輯、圖像分析等方法，揭示了黏著斑（focal adhesion）調(diào)控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)通路時(shí)空激活的新機(jī)制。

PIK3CA是人類癌癥中突變頻率最高的原癌基因，PTEN是突變頻率最高的抑癌基因之一，PIK3CA和PTEN分別調(diào)控磷脂類磷酸肌醇分子PI(3,4,5)P3的生成和降解。通過開發(fā)高靈敏度的可遺傳編碼的PI(3,4,5)P3脂質(zhì)分子探針，利用活細(xì)胞單分子熒光成像和圖像定量分析，該研究發(fā)現(xiàn)PI(3,4,5)P3在細(xì)胞膜上介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外通訊的黏著斑高度富集。通過基因編輯對(duì)內(nèi)源IA型PI3K進(jìn)行標(biāo)記，通過單分子成像發(fā)現(xiàn)IA型PI3K的激酶催化亞基和調(diào)節(jié)亞基均動(dòng)態(tài)招募至黏著斑激活。PI(3,4,5)P3招募和激活包括AKT在內(nèi)的多種信號(hào)分子，單分子成像也發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源的AKT分子被PI(3,4,5)P3動(dòng)態(tài)招募至黏著斑周圍激活。進(jìn)一步，該研究發(fā)現(xiàn)激活的黏著斑激酶（FAK），調(diào)控IA型PI3K向黏著斑招募和激活，進(jìn)而調(diào)控PI(3,4,5)P3在黏著斑的動(dòng)態(tài)生成以及AKT的時(shí)空招募和激活。此外，該研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用PI3Kα和FAK抑制劑，能夠?qū)KT的激活、癌癥細(xì)胞的生長、遷移和侵襲等產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制效果。

因此，該研究通過開發(fā)和利用針對(duì)脂質(zhì)分子的多種研究技術(shù)和方法，發(fā)現(xiàn)了黏著斑調(diào)控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)時(shí)空激活的新機(jī)制。以往大量的研究認(rèn)為PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)通路的時(shí)空激活主要依賴于配體激活的受體酪氨酸激酶或G蛋白偶聯(lián)受體。而黏著斑作為介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外通訊的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其介導(dǎo)的PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)的時(shí)空激活，是一種生長因子非依賴的激活機(jī)制，該機(jī)制可能是細(xì)胞在基礎(chǔ)或生理狀態(tài)下，響應(yīng)細(xì)胞外環(huán)境激活PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信號(hào)的主要途徑。

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