研究揭示靈長(zhǎng)類(lèi)肥胖和糖尿病下丘腦的腦區(qū)和細(xì)胞特異性分子響應(yīng)

肥胖和糖尿病是最典型的兩大代謝疾病，其發(fā)病廣、危害大，同時(shí)是癌癥、心血管、神經(jīng)等疾病重要誘發(fā)因素。目前，我國(guó)肥胖和糖尿病的發(fā)病人群迅速增加，雖然近年來(lái)新型腸促胰素類(lèi)藥物的問(wèn)世和代謝手術(shù)的普及緩解了臨床的治療窘迫，然而開(kāi)發(fā)副作用小、療效持久的安全有效的治療方法仍具備挑戰(zhàn)性。下丘腦作為機(jī)體的穩(wěn)態(tài)控制中心，通過(guò)多種途徑參與糖代謝和脂代謝的調(diào)節(jié)，是影響肥胖和糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵腦區(qū)^[1]。然而，下丘腦含有眾多功能核團(tuán)，其異質(zhì)性和復(fù)雜性限制了靶向中樞的代謝藥物開(kāi)發(fā)。目前我們對(duì)于下丘腦不同核團(tuán)和細(xì)胞類(lèi)型如何感應(yīng)營(yíng)養(yǎng)信息，響應(yīng)糖脂代謝變化，并維持代謝穩(wěn)態(tài)的精確分子機(jī)制仍不明確。同時(shí)，基于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的肥胖和糖尿病模型與臨床代謝疾病仍有較大差異，發(fā)現(xiàn)種屬特異性分子和代謝變化成為臨床疾病診療的重要突破口。

2024年2月6日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉鐵民、張智和孔星星課題組與華大生命科學(xué)研究院劉石平和徐訊團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Metabolism雜志發(fā)表了題為Region-specific transcriptomic responses to obesity and diabetes in macaque hypothalamus的研究。該研究以靈長(zhǎng)類(lèi)食蟹猴為模型，**系統(tǒng)性闡述了肥胖和糖尿病兩種不同代謝疾病下，靈長(zhǎng)類(lèi)下丘腦的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)響應(yīng)，利用單細(xì)胞核RNA測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，直接檢測(cè)了481,802個(gè)個(gè)體細(xì)胞中的多個(gè)分子標(biāo)志物，揭示了肥胖和糖尿病對(duì)食蟹猴下丘腦的不同腦區(qū)、多種細(xì)胞類(lèi)型的空間分子改變。研究結(jié)果助于我們深入了解不同疾病的代謝紊亂機(jī)制。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，受肥胖和糖尿病影響最強(qiáng)烈的腦區(qū)為下丘腦弓狀核（Infundibular， INF，也稱(chēng)漏斗核）。其中相比于肥胖，糖尿病在各個(gè)細(xì)胞類(lèi)型中呈現(xiàn)更強(qiáng)烈的轉(zhuǎn)錄水平變化。下丘腦室旁核（Paraventricular nuclei, PVN）中的轉(zhuǎn)錄變化主要在糖尿病中被發(fā)現(xiàn)，提示了室旁核在葡萄糖響應(yīng)和血糖調(diào)控中的關(guān)鍵作用^[2]。此外，盡管弓狀核和室旁核神經(jīng)元對(duì)代謝功能紊亂最為敏感，但它們?cè)趯?duì)糖尿病的響應(yīng)上顯示出了不同的分子變化。具體而言，弓狀核神經(jīng)元呈現(xiàn)出升高的炎癥免疫反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，并涉及多種細(xì)胞類(lèi)型，而室旁核則顯示出抑制性細(xì)胞代謝和活動(dòng)。因此，這些結(jié)果提供了直接的分子證據(jù)，準(zhǔn)確定位了弓狀核神經(jīng)元-室旁核回路在維持能量平衡中的重要作用^[3]，并強(qiáng)調(diào)了這兩個(gè)核團(tuán)對(duì)于開(kāi)發(fā)更有針對(duì)性的代謝紊亂治療方法的差異性響應(yīng)。

除了與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的已知基因外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中可能與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的顯著基因和通路。這些包括干擾素通路、OXT神經(jīng)元中的ATP代謝級(jí)聯(lián)通路、伸展細(xì)胞中的纖毛組織形成、以及小膠質(zhì)細(xì)胞中的IL18和免疫防御反應(yīng)。例如，神經(jīng)肽降壓素（Neurotensin，NTS）是一種與能量代謝相關(guān)的多功能神經(jīng)肽^[4]，已在嚙齒動(dòng)物神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)^[5]，而該研究發(fā)現(xiàn)在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，降壓素在**于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的室管膜細(xì)胞中表達(dá)，肥胖時(shí)降壓素的減少可能意味著降壓素作為一種細(xì)胞間調(diào)節(jié)因子在大腦中循環(huán)，支持了其在代謝調(diào)節(jié)中的潛在調(diào)控作用。總之，本研究提供了一個(gè)全面的靈長(zhǎng)類(lèi)下丘腦單細(xì)胞和空間基因表達(dá)圖譜，揭示了肥胖和糖尿病對(duì)下丘腦的差異性轉(zhuǎn)錄變化。這些發(fā)現(xiàn)不僅為研究下丘腦的代謝調(diào)控功能提供了豐富資源，有助于更好地理解代謝疾病發(fā)生的機(jī)制，也能夠?yàn)榉逝趾吞悄虿√峁└_、有效的治療策略。