可變剪接和減數(shù)分裂啟動(dòng)研究取得重要進(jìn)展

    可變剪接是一種重要的基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控方式，極大的增加高等真核生物和復(fù)雜器官中轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)物的多樣性。本文威正翔禹/締一生物為您分析可變剪接和減數(shù)分裂啟動(dòng)研究取得重要進(jìn)展。

    高通量測(cè)序數(shù)據(jù)顯示可變剪接可能參與了精子發(fā)生的各個(gè)階段；此外，很多參與前體RNA剪接的反式作用因子在睪丸中呈現(xiàn)細(xì)胞或發(fā)育階段特異性表達(dá)模式。目前，有關(guān)可變剪接在精子發(fā)生過(guò)程中的認(rèn)識(shí)還非常有限。

　　中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與生殖國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李磊研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)BCAS2作為可變剪接調(diào)節(jié)因子，參與精原干細(xì)胞中前體RNA的正確剪接和減數(shù)分裂正常啟動(dòng)。BCAS2 （breast carcinoma amplified sequence 2）是一個(gè)多功能蛋白，參與前體RNA的剪接和DNA損傷修復(fù)。該研究組前期發(fā)現(xiàn)BCAS2在受精卵中響應(yīng)DNA損傷，并通過(guò)維持小鼠早期胚胎基因組穩(wěn)定行使功能（Development. 2015 Nov 15; 142（22）：3943-53）。

　　本研究發(fā)現(xiàn)BCAS2在小鼠睪丸的精原干細(xì)胞中相對(duì)高表達(dá)；Vasa-Cre介導(dǎo)的精原干細(xì)胞特異性敲除Bcas2后，雄性小鼠具有正常的交配行為，但不能生育后代；進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，在BCAS2缺失的睪丸中精原干細(xì)胞發(fā)育基本正常，但幾乎觀察不到減數(shù)**次分裂的精母細(xì)胞和減數(shù)分裂的關(guān)鍵事件（重組和聯(lián)會(huì)）。此外，在BCAS2缺失的睪丸中，245個(gè)基因的可變剪接發(fā)生異常，其中3個(gè)在精子發(fā)生中具有重要功能的基因（Dazl, Ehmt2和Hmga1）被成功驗(yàn)證。BCAS2在精原干細(xì)胞中的缺失會(huì)導(dǎo)致“減數(shù)分裂促進(jìn)因子”DAZL不同轉(zhuǎn)錄本蛋白表達(dá)異常：全長(zhǎng)形式的轉(zhuǎn)錄本顯著性下調(diào)，缺失8號(hào)外顯子的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)量明顯上升。本研究證明BCAS2參與小鼠精原干細(xì)胞中的可變剪接，并對(duì)減數(shù)分裂啟動(dòng)和雄性生育力維持至關(guān)重要。該研究**揭示了可變剪接在精子發(fā)生過(guò)程中調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)這一重要事件，為哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂啟動(dòng)研究提供了新的思路，并為可變剪接生理功能研究提供了重要理論依據(jù)。

　　該研究于 2017年1月27日以“BCAS2 is involved in alternative mRNA splicing in spermatogonia and the transition to meiosis”為題在線發(fā)表于 Nature Communications （doi: 10.1038/NCOMMS14182）。本文的**作者為李磊課題組博士生劉文博，通訊作者是李磊研究員、北京農(nóng)學(xué)院伊兆紅副教授及同濟(jì)大學(xué)高紹榮教授。本項(xiàng)目得到北京生命科學(xué)研究所王鳳超博士、中科院動(dòng)物所段恩奎和高飛研究員等的大力支持，同時(shí)得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

　　BCAS2參與了小鼠精子發(fā)生中的前體RNA的剪接。（a） RNA測(cè)序結(jié)果顯示，在BCAS2敲除的睪丸中245個(gè)基因的可變剪接發(fā)生異常，包括6個(gè)在精子發(fā)生中具有重要功能的基因（Dazl, Hsf1, Ehmt2, Hmga1, Bcl2l11 和 Cit）。通過(guò)半定量RT-PCR （b） and 實(shí)時(shí)定量 RT-PCR （c）對(duì)Dazl, Ehmt2 和Hmga1異常剪接進(jìn)行驗(yàn)證。

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