Science子刊：雙靶向抗體CT16靶向腫瘤干細(xì)胞

　　威正翔禹生物科研分享： 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell, CSC，也譯作癌癥干細(xì)胞，癌干細(xì)胞）被認(rèn)為使腫瘤能夠進(jìn)化，這是因?yàn)樗鼈兙哂胁环€(wěn)定的基因組，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，而且很難被摧毀。癌癥的干細(xì)胞理論提示著常規(guī)的化療和放療僅根除非CSC癌細(xì)胞，但是留下能夠維持癌癥的CSC。

　　在一項(xiàng)新的研究中，來自中國(guó)第二軍醫(yī)大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)的研究人員描述了一種新的抗體療法可能能夠?qū)е履[瘤縮小和靶向CSC。他們描述一種被稱作CT16的二合一抗體。該抗體似乎抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路和Notch通路。這兩個(gè)通路參與癌細(xì)胞生長(zhǎng)。他們也在小鼠體內(nèi)測(cè)試了這種抗體，并且獲得了類似的發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年3月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency”。

　　論文共同通信作者、第二軍醫(yī)大學(xué)助理研究員胡適（Shi Hu）博士在發(fā)送給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“我們構(gòu)建出一種被稱作CT16的雙靶向抗體，該抗體能夠識(shí)別EGFR和Notch。近期的研究和我們的數(shù)據(jù)都提示著CT16抑制EGFR通路和Notch通路，因而抵抗CSC。”

　　胡博士和同事們首先開發(fā)出CT16，并且在體外利用人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞對(duì)它進(jìn)行測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn)這種抗體會(huì)降低樣品中的CSC數(shù)量，同時(shí)讓剩下的細(xì)胞對(duì)放療更加敏感。CT16似乎也在抵抗腫瘤本身中發(fā)揮著作用：他們報(bào)道CT16殺死所有癌細(xì)胞的有效性比放療高10倍。

　　這些研究人員證實(shí)CT16通過抑制EGFR發(fā)揮作用。但是，不同于大多數(shù)EGFR抑制劑的是，癌細(xì)胞不可能對(duì)這種抗體產(chǎn)生抵抗力，這是因?yàn)樗瑫r(shí)抑制Notch通路，即癌癥產(chǎn)生抵抗力的一種主要通路。胡博士猜測(cè)，“CT16的抗EGFR臂可能識(shí)別其他細(xì)胞亞群中的EGFR，CT16的抗Notch臂可能識(shí)別CSC的這種表面受體，因而被動(dòng)地招募表達(dá)EGFR的細(xì)胞到CSC上。”

　　胡博士和同事們也在NSCLC模式小鼠體內(nèi)測(cè)試了CT16。他們發(fā)現(xiàn)這種抗體并不顯著地影響已對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生抵抗性的腫瘤。但是在所有其他的情形下，他們發(fā)現(xiàn)他們的抗體有效地殺死癌細(xì)胞，而且有時(shí)候要比他們測(cè)試的類似抗體療法更加有效。

　　論文共同通信作者、第二軍醫(yī)大學(xué)雷長(zhǎng)海博士說，“我們的數(shù)據(jù)提示著雙重靶向EGFR和Notch信號(hào)可能阻止或延緩對(duì)EGFR抑制劑的獲得性抵抗力，但是不能克服已建立的獲得性抵抗力。我們認(rèn)為對(duì)EGFR抑制劑的反應(yīng)性是CT16治療的先決條件。”

　　美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞、癌癥和肺生物學(xué)專家Carla Kim（未參與這項(xiàng)研究）評(píng)價(jià)了這項(xiàng)研究的重要性。不過，她提醒道鑒于這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)，這種抗體的治療潛力可能是有限的。舉個(gè)例說，她注意到，這些研究人員利用CT16治療移植到小鼠皮膚中的NSCLC細(xì)胞。她說，“它們不是生長(zhǎng)在肺部中的肺瘤。我們并沒有完全理解這種微環(huán)境中的差異如何影響治療反應(yīng)。”她補(bǔ)充道，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)是利用源自已建立的癌細(xì)胞系的細(xì)胞群體完成的，但并沒有對(duì)來自原發(fā)性肺瘤樣品的細(xì)胞采取更加嚴(yán)格的分析方法。

　　再者，Kim說，仍然不清楚的是，這些研究人員研究的CD133+細(xì)胞群體是否真地是CSC。她說，“有人可能聲稱沒有嚴(yán)格的體內(nèi)證據(jù)證實(shí)CD133+細(xì)胞確實(shí)是腫瘤干細(xì)胞。對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響真地是最為重要的，但是他們看到的情形可能并不是對(duì)CSC產(chǎn)生的特殊影響。它真地依賴于他們鑒定出的CD133+細(xì)胞是否真地是腫瘤干細(xì)胞。”

　　美國(guó)華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)助理教授Alejandro Wolf-Yadlin（未參與這項(xiàng)研究）說，正確地鑒定CSC“總是一個(gè)令人關(guān)注的問題”。“你從未確切地知道你正在研究什么。這是這篇論文和任何想要開展這類研究的其他論文都面臨著的一個(gè)問題。”

　　雷博士寫道，“我們體內(nèi)的療效模型可能并不會(huì)充分地概述人NSCLC，而且這些數(shù)據(jù)是來自少量動(dòng)物的。再者，導(dǎo)致抗體產(chǎn)生抵抗CSC療效的機(jī)制當(dāng)前并未得到很好地描述。我們?nèi)缃裾谘芯窟@些問題。”

　　不過，Wolf-Yadlin說，這種方法是有前景的。他說，“我認(rèn)為它可能能夠轉(zhuǎn)化為一種療法。雙重抗體能夠是有用的。如果這些抗體能夠確保CSC和原發(fā)性腫瘤細(xì)胞都被殺死，那么這種腫瘤就有更大的幾率不會(huì)復(fù)發(fā)。這絕對(duì)是朝這個(gè)正確方向邁出的一步。”

　　Kim同樣地對(duì)CSC靶向療法感到樂觀。她說，“有大量的證據(jù)證實(shí)在一些情形下，腫瘤中的干細(xì)胞或干細(xì)胞樣細(xì)胞依賴于正常的祖細(xì)胞使用的通路。通過研究腫瘤干細(xì)胞，我們可能能夠揭示出它們的獨(dú)特弱點(diǎn)是什么。”

　　（來源：一點(diǎn)資訊）