參與人細(xì)胞中基因調(diào)節(jié)的DNA甲基化也可是數(shù)字化的和隨機(jī)的

我們體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都有相同的基因組（genome），并且有潛力變成任何類型的細(xì)胞。在發(fā)育期間，表觀基因組（epigenome）介導(dǎo)讓細(xì)胞成為皮膚細(xì)胞或神經(jīng)元的過程。如果基因組是計(jì)算機(jī)硬件的話，那么表觀基因組就是將某些基因開啟而讓其他基因關(guān)閉來讓細(xì)胞成為皮膚細(xì)胞或者開啟或關(guān)閉其他基因來讓細(xì)胞成為神經(jīng)元的軟件。

表觀基因組在很大程度上被編碼為一組細(xì)胞類型特異性的被稱作DNA甲基化的DNA化學(xué)修飾。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院路線圖表觀基因組學(xué)項(xiàng)目（National Institutes of Health Roadmap Epigenomics Project）的研究人員發(fā)現(xiàn)參與基因調(diào)節(jié)的DNA甲基化在很大程度上是數(shù)字化的和隨機(jī)的，而且每個(gè)細(xì)胞中的母本和父本基因拷貝在某個(gè)時(shí)間段內(nèi)是開啟或關(guān)閉的。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月23日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Allele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci”。

論文通信作者、美國貝勒醫(yī)學(xué)院計(jì)算與綜合生物醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合主任Aleksandar Milosavljevic博士說，“我們想要更好地理解一種被稱作序列依賴性等位基因特異性甲基化（sequence-dependent, allele-specific methylation, SD-ASM）的細(xì)胞基因調(diào)節(jié)機(jī)制。我們使用了一種被稱作全基因組亞硫酸氫鹽測(cè)序（whole-genome bisulfite sequencing, WGBS）的方法，它允許我們?cè)诙喾N人類細(xì)胞類型中在單分子分辨率下觀察基因調(diào)節(jié)。我們能夠確定在單個(gè)細(xì)胞的父本和母本染色體中的同一基因的表觀基因組差異。我們能夠觀察到之前無法觀察到的東西。”

利用這種高分辨率方法，Milosavljevic及其同事們發(fā)現(xiàn)SD-ASM介導(dǎo)的基因調(diào)節(jié)以類似于家用恒溫器的方式發(fā)揮作用，但是也具有獨(dú)特的特征。恒溫器具有一個(gè)預(yù)先設(shè)置好的溫度值（比如23.3攝氏度），在這個(gè)溫度下，空調(diào)機(jī)將會(huì)開啟。當(dāng)溫度低于這個(gè)預(yù)設(shè)值時(shí)，空調(diào)機(jī)將會(huì)關(guān)閉。這個(gè)過程是數(shù)字化的，這意味著空調(diào)機(jī)開啟或關(guān)閉，不存在中間的活動(dòng)狀態(tài)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，像家用恒溫器一樣，這種基因調(diào)節(jié)機(jī)制也是數(shù)字化的；它會(huì)在一小部分時(shí)間內(nèi)開啟或關(guān)閉基因，不存在中間的活動(dòng)狀態(tài)。

Milosavljevic說，“我們還發(fā)現(xiàn)這種基因調(diào)節(jié)過程是隨機(jī)的。再次以恒溫器進(jìn)行比較，在常規(guī)的恒溫器中，當(dāng)溫度達(dá)到預(yù)設(shè)的23.3攝氏度時(shí)，空調(diào)機(jī)開啟的概率是100％。另一方面，在隨機(jī)的恒溫器中，空調(diào)機(jī)開啟的概率會(huì)隨著溫度達(dá)到23.3攝氏度時(shí)增加，但是一旦達(dá)到23.3攝氏度，空調(diào)機(jī)開啟的概率不會(huì)是100％。在23.3攝氏度時(shí)，空調(diào)機(jī)有可能不會(huì)開啟，但隨著溫度的升高，空調(diào)機(jī)開啟的概率會(huì)變得更高。”

就基因調(diào)節(jié)機(jī)制而言，控制父本和母本基因的特定遺傳變體可能代表著用來比較的恒溫器中的不同“預(yù)設(shè)溫度值”，這就導(dǎo)致在每個(gè)人細(xì)胞中的母體和父本基因拷貝在表達(dá)程度上存在著差異。

Milosavljevic說，“比如，對(duì)神經(jīng)元中的特定基因而言，母本基因拷貝的'恒溫器'被設(shè)置在22.7攝氏度時(shí)開啟，而母本基因拷貝的'恒溫器'被設(shè)置在23.3攝氏度時(shí)開啟。這意味著父本和母本基因拷貝在開啟上存在著差異，從而導(dǎo)致一個(gè)基因的兩個(gè)拷貝（即父本拷貝和母本拷貝）之間存在不平衡。我們發(fā)現(xiàn)5％～8％的表觀基因組顯示出這種不平衡。”