腫瘤免疫治療的未來

近年來，癌癥的發(fā)生率和死亡率一直在節(jié)節(jié)攀升，它不僅帶給患者本人及家庭無限痛苦，更造成了嚴重的社會與經(jīng)濟問題。“我不是藥神”這部電影沒上映即被大眾冠以“零差評”恰恰從側(cè)面折射出其受關(guān)注的程度。

癌癥從治療方法上來說，傳統(tǒng)一般使用手術(shù)“切”、化療“毒”、放療“燒”，后來，科學(xué)家根據(jù)腫瘤變異位點，研發(fā)出如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑等，從而開啟了靶向藥物治療時代。

但靶向治療遇到兩個問題：

1. 病人在做突變譜檢查時，懷著很高的期望，但卻未必可以找到有效的藥物；

2. 即使使用了靶向藥物治療，很多腫瘤如惡性黑色素瘤和肺癌，病人在一段時間治療后會產(chǎn)生耐藥反應(yīng)。

在這樣的背景下，腫瘤免疫治療的發(fā)展備受業(yè)內(nèi)矚目和期待。但它也存在著只對部分病人有用的問題，也出現(xiàn)了臨床研究聯(lián)合用藥效果不佳的情況。如果要增加病人對免疫治療的響應(yīng)，聯(lián)合用藥是未來的方向。 而要將聯(lián)合用藥做好，生物標志物（Biomarker）即是關(guān)鍵。 如何將Biomarker從檢測的數(shù)據(jù)變成可用的信息以指導(dǎo)藥物開發(fā)和臨床試驗將是腫瘤免疫治療的未來方向。

關(guān)鍵詞

生物標志物（Biomarker）是什么？

如何找到新的生物標志物（Biomarker）？

腫瘤免疫背景知識小提示

人體內(nèi)的T細胞和B細胞就像哨兵一樣，日常使用T細胞受體（TCR）來檢查各種細胞情況。正常細胞通過MHC把細胞內(nèi)部正常的蛋白拿出來讓T細胞進行檢查，正常細胞可以通過檢查；而腫瘤細胞有一些變異，看起來像“外源”，T細胞準備去殺傷它。但隨著腫瘤細胞在體內(nèi)的不斷進化，有些腫瘤細胞表面出現(xiàn)了PD-1的配體，PD-L1，就像拿出茅臺把“哨兵”T細胞給喝醉了，也就是為何T細胞和腫瘤細胞共存，但未有殺傷作用。免疫治療的抗體藥物，如PD-1抑制劑，就是將此中間過程阻斷，像是給喝醉的哨兵潑了一盆冷水，以恢復(fù)T細胞殺傷腫瘤細胞的功能。

腫瘤免疫的生物標志物是什么？

腫瘤內(nèi)部T細胞的數(shù)量（哨兵有多少？）

腫瘤或者血液中T細胞的種類（哨兵有多少種？一個哨兵可能只會識別一種）

腫瘤變異程度（變異越多，越容易被識別）

腫瘤中是否檢測到PD-L1？（地上有沒有酒瓶子可證明T細胞有沒有試著去殺傷）

是否還有一些新的生物標志物呢？

如何找到新的生物標志物？

以轉(zhuǎn)錄組RNA-seq大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的

三項算法研究成果

TIMER算法，檢測和量化腫瘤組織中的T細胞、B細胞、NK細胞等的數(shù)量，以確定腫瘤細胞和免疫細胞間的關(guān)系；

TIDE算法，計算腫瘤表達譜（tumor expression），預(yù)測未接受抗體治療的病人對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)；

TRUST算法，從腫瘤RNA-seq數(shù)據(jù)中，直接算出免疫組庫信息，鑒定T細胞受體序列；從對BCR受體的研究中，發(fā)現(xiàn)抗體序列；采用大數(shù)據(jù)挖掘鑒定腫瘤抗原特異性的抗體和TCR。

使用工具 CRISPR/Cas9找到基因組靶標

CRISPR/Cas9到底是干什么的呢？打個簡單的比喻，CRISPR是個guide RNA序列，功能是“相片“；Cas9是個蛋白，功能為“哨兵”。美國張鋒教授在做的是讓哨兵擁有相片，然后指哪打哪，將這個技術(shù)用來做有效的基因敲除。尋百會通過該方法能夠快速判斷成千上萬種的基因?qū)毎L的影響，進而找到哪個基因可以促進癌癥細胞對藥物的敏感度，找到新的靶標，進而得知如何進行聯(lián)用。

例：我們將幾千萬個細胞養(yǎng)在一起，每個細胞均引入了CRISPR/Cas9后，敲掉不同的基因，最后可以得知哪個基因敲除會導(dǎo)致細胞快速增殖，哪些會變慢。舉例說，有一些細胞敲除了“斯大林”，另外一些細胞敲除了“華盛頓”，經(jīng)過幾周的細胞繁殖后，對有照片的細胞進行測序計數(shù)，可得出切除“斯大林”基因會導(dǎo)致細胞快速繁殖，而敲除“華盛頓”基因的細胞會逐漸凋亡。

對未來的看法

在腫瘤治療中，靶向治療像是“去邪“，直接殺死腫瘤細胞；免疫治療即是“扶正”，而Epigenetic為基礎(chǔ)的療法在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用值得期待。如果想把這三個方式用好，需要對腫瘤微環(huán)境有更多的了解，用CRISPR找到更好的聯(lián)合用藥的方法，最終通過大數(shù)據(jù)挖掘，把這三種治療方式整合，達到治愈腫瘤的目的。